La réponse courte
La psilocybine n’est pas un traitement autorisé de la dépression en France, et les essais ne montrent pas une guérison. Dans certains essais encadrés, une dose unique de 25 mg de psilocybine de synthèse, avec préparation et présence de soignants, a fait baisser davantage les scores de dépression qu’une très faible dose ou que la niacine, sur trois à six semaines, chez des adultes sélectionnés. Cette baisse n’est pas retrouvée sur le critère principal d’un essai allemand de 2026. Elle n’est pas non plus une supériorité démontrée sur un antidépresseur. Le suivi à douze semaines ou à un an ne suffit pas à parler d’effet durable pour toi.
Ma confiance est moyenne sur l’existence d’un signal à court terme dans des essais sélectionnés, faible sur sa durée et sur sa supériorité aux traitements déjà disponibles, élevée sur le cadre français : stupéfiant, pas d’autorisation de mise sur le marché, recherche seulement. Cette page ne décrit ni les réseaux cérébraux, traités dans champignons hallucinogènes et cerveau, ni le microdosage, traité à part dans microdosage et anxiété.
Quels patients et quels protocoles ont réellement été étudiés ?
Les essais utiles portent sur des adultes avec un épisode dépressif caractérisé, souvent résistant, défini en pratique par l’échec d’au moins deux antidépresseurs à dose et durée suffisantes. Ce n’est pas une tristesse passagère, ni une personne qui veut « essayer les champignons ». Les protocoles retirent en général les psychotropes avant la séance, sous surveillance, puis administrent une gélule de psilocybine synthétique dosée, pas un champignon dont la teneur varie.
Le cadre de séance est lourd. Chez Goodwin et collaborateurs, essai de phase 2 publié en 2022 dans le New England Journal of Medicine, la séance durait 6 à 8 heures, avec deux thérapeutes, un psychiatre disponible, puis des entretiens d’intégration. Les participants avaient en moyenne près de sept épisodes dépressifs au cours de la vie. Deux tiers avaient arrêté un antidépresseur pour entrer dans l’essai. Les personnes jugées à risque suicidaire cliniquement significatif étaient exclues, de même que les dépressions avec caractéristiques psychotiques.
Carhart-Harris et collaborateurs, en 2021, ont recruté 59 adultes avec une dépression modérée à sévère et ancienne, surtout des volontaires qui se sont présentés eux-mêmes. Les antécédents personnels ou familiaux de psychose, une tentative de suicide grave et certaines contre-indications aux ISRS écartaient du protocole. Raison et collaborateurs, essai du JAMA en 2023, ont inclus 104 adultes de 21 à 65 ans, épisode d’au moins 60 jours, et ont exclu psychose, manie, trouble de l’usage actif et idées suicidaires avec intention. L’essai allemand EPISODE, publié en 2026 dans JAMA Psychiatry, a randomisé 144 adultes avec dépression résistante, sevrés de leur antidépresseur, dans deux centres.
Ces sélections rendent les résultats non transférables à un proche bipolaire, à un antécédent psychotique, à une grossesse ou à une personne qui boit ou consomme en parallèle. Elles expliquent aussi pourquoi un essai « positif » ne décrit pas la file d’attente d’un centre médico-psychologique.
Lecture d'un essai
Pourquoi le double aveugle se défait
- Séance de 6 à 8 h, effets subjectifs intenses à 25 mg
- Le participant et souvent l'équipe devinent le groupe
- Le score de dépression baisse
- La part due à la molécule reste incertaine
Résultats des essais : effet, durée et limites méthodologiques
Le tableau compare des critères qui ne se recouvrent pas. Une différence de quelques points sur une échelle n’est pas un taux de guérison. Les doses citées sont celles des protocoles, pas une posologie personnelle.
| Essai | Population et produit | Comparateur | Critère | Lecture |
|---|---|---|---|---|
| Goodwin, 2022, NEJM | 233 adultes, dépression résistante, une dose de synthèse | 25 mg contre 1 mg, soutien des deux côtés | MADRS à 3 semaines, échelle de 0 à 60 | Écart de 6,6 points en faveur de 25 mg. Réponse soutenue à 12 semaines non significative |
| Carhart-Harris, 2021, NEJM | 59 adultes, dépression modérée à sévère | Deux fois 25 mg plus placebo, contre deux fois 1 mg plus escitalopram 6 semaines | QIDS-SR-16 à 6 semaines | Écart de 2 points, non significatif (P = 0,17). Secondaires non corrigés |
| Raison, 2023, JAMA | 104 adultes, épisode dépressif majeur | 25 mg contre 100 mg de niacine, une séance | MADRS au 43e jour | Écart de 12,3 points. Réponse soutenue plus fréquente. Rémission non significative |
| EPISODE, 2026, JAMA Psychiatry | 144 adultes, dépression résistante, Allemagne | 25 mg contre 5 mg ou 100 mg de nicotinamide | Réponse HAM-D à 6 semaines, baisse d’au moins 50 % | 17 % contre 10,6 %. Critère principal non significatif. Essai jugé non concluant |
| COMP005 et COMP006, communiqués 2025-2026 | Dépression résistante, formulation propriétaire | 25 mg contre placebo ou 1 mg | MADRS à 6 semaines | Écart annoncé d’environ 3,6 à 3,8 points. Pas encore d’article évalué par les pairs |
Chez Goodwin, la baisse moyenne à trois semaines était de 12,0 points avec 25 mg, de 7,9 avec 10 mg et de 5,4 avec 1 mg. Seul 25 mg se séparait de 1 mg. La dose de 10 mg ne faisait pas mieux. Les auteurs écrivent que l’intensité des effets subjectifs affaiblit le double aveugle, et ils n’ont pas demandé aux participants de deviner leur dose. Le soutien psychologique était présent dans tous les groupes, donc il n’explique pas à lui seul l’écart, mais il fait partie du « traitement » testé. L’essai est financé par COMPASS Pathfinder, qui développe la formulation.
La comparaison aux antidépresseurs tient en un essai. Carhart-Harris n’a pas trouvé de différence significative sur le QIDS-SR-16 à six semaines : moins 8 points avec la psilocybine, moins 6 avec l’escitalopram. La réponse était de 70 % contre 48 %, et la rémission de 57 % contre 28 %, mais ces critères secondaires n’étaient pas corrigés pour les comparaisons multiples. Le New England Journal of Medicine demande de ne pas en tirer de conclusion clinique. Surtout, six semaines d’escitalopram, dont la dose monte à 20 mg seulement après trois semaines, ne reproduisent pas un traitement mené six à douze mois. Les deux bras recevaient un accompagnement intensif que la consultation habituelle n’offre pas. Dire que « la psilocybine bat les ISRS » dépasse cet essai.
Raison trouve un écart plus large, 12,3 points de MADRS au jour 43 contre la niacine, et 12,0 points dès le jour 8. La réponse soutenue concernait 20 personnes sur 48 avec la psilocybine contre 5 sur 44 avec la niacine. La rémission soutenue, 25 % contre 9 %, n’était pas significative. La niacine peut provoquer une rougeur, ce qui aide un peu l’aveugle, sans reproduire une expérience psychédélique de plusieurs heures. L’écart peut donc mêler la molécule, la séance et le fait d’avoir compris son groupe.
EPISODE est le contre-exemple à garder en tête. Le critère principal, une réponse d’au moins 50 % sur l’échelle de Hamilton à six semaines, était de 17,0 % après 25 mg, 12,5 % après 5 mg et 10,6 % après nicotinamide. La première comparaison n’était pas significative, et les tests suivants n’ont pas été poursuivis. Les auteurs parlent d’un essai non concluant, avec un signal seulement exploratoire sur d’autres échelles. Un critère plus strict et un contrôle actif font rétrécir l’effet que les titres retiennent des essais précédents.
Les communiqués de Compass Pathways sur les essais de phase 3 COMP005 et COMP006 annoncent, eux, un critère principal atteint : environ 3,6 points de MADRS de moins qu’un placebo après une dose de 25 mg, et 3,8 points de moins qu’1 mg après deux doses, à six semaines. C’est un écart plus petit que les 6,6 points de la phase 2, sur une échelle qui va jusqu’à 60. Le chiffre de « 39 % » cité pour la seconde étude correspond à une baisse d’au moins 25 % du score, pas à la réponse habituelle d’au moins 50 %. Ces données viennent de l’industriel, pas d’une publication évaluée. Elles ne sont ni une autorisation américaine acquise, ni un médicament français.
Le suivi long est encore plus fragile. Dans l’essai de Goodwin, la réponse maintenue jusqu’à douze semaines n’était pas significative. Le suivi à douze mois souvent cité vient d’une étude de Gukasyan sur 24 personnes qui avaient toutes reçu de la psilocybine après une liste d’attente : 75 % de réponse et 58 % de rémission, sans groupe contrôle à cette date. Rester dans le suivi et avoir été sélectionné au départ suffisent à gonfler ces pourcentages. Ce n’est pas la preuve qu’une séance protège un an.
Effets indésirables, profils exclus et suivi
Les effets les plus fréquents le jour de la séance, dans l’essai de Goodwin, étaient le mal de tête (24 % à 25 mg), la nausée (22 %) et les vertiges. Sur l’ensemble de l’essai, 77 % des 233 participants ont eu au moins un effet indésirable. Les événements graves n’étaient pas le jour même. Dans les semaines suivantes, idées suicidaires, automutilations et, après la troisième semaine, comportements suicidaires ont été rapportés, en proportion numériquement plus haute à 25 mg et 10 mg qu’à 1 mg. Les trois comportements suicidaires après la troisième semaine concernaient des personnes qui avaient déjà des antécédents et qui n’avaient pas répondu à trois semaines. Les auteurs demandent une vigilance clinique. Ils ne décrivent pas une séance anodine.
EPISODE signale des idées suicidaires le jour de l’administration chez 4 % des participants à 25 mg, contre 1 à 2 % dans les autres conditions, et deux réactions graves après 25 mg, dont un trouble persistant des perceptions lié à l’hallucinogène. « Bien toléré par la plupart » dans le résumé de l’essai ne veut pas dire sans signal. Raison ne rapporte pas d’effet indésirable grave attribué au traitement, mais un taux global d’effets indésirables et d’effets sévères plus élevé sous psilocybine que sous niacine.
Les exclusions se répètent d’un protocole à l’autre :
- antécédent personnel ou familial de psychose
- trouble bipolaire ou manie
- risque suicidaire jugé significatif, ou tentative grave récente
- grossesse
- trouble de l’usage actif dans plusieurs essais
- maladies cardiovasculaires instables lorsque le protocole les liste
Un essai qui retire ces personnes ne mesure pas le risque pour elles. Le comparatif LSD et psilocybine détaille la durée d’effet et le classement stupéfiant. Ici, le point de sécurité est autre : une baisse moyenne de score coexiste avec des aggravations individuelles, et le suivi des essais s’arrête trop tôt pour les voir toutes.
Si des idées suicidaires apparaissent, le 3114 répond gratuitement, 24 h sur 24. En danger immédiat, le 15 ou le 112. Drogues Info Service, au 0 800 23 13 13, répond aux questions d’usage et d’entourage. Aucun de ces numéros n’est un canal pour obtenir de la psilocybine.
France : essais cliniques et offres commerciales
La psilocybine figure sur la liste des stupéfiants fixée par l’arrêté du 22 février 1990. L’article R. 5132-74 du code de la santé publique interdit notamment sa production, son importation, sa détention, sa cession et son emploi, sauf autorisation expresse de l’ANSM. Le 27 mai 2025, le ministère de la Santé a répondu à l’Assemblée nationale qu’il n’existe pas d’autorisation de mise sur le marché dans les troubles dépressifs ou addictifs. La molécule ne peut être utilisée dans ces indications que dans des essais autorisés.
L’autorisation citée dans cette réponse, délivrée le 21 septembre 2023 au CHU de Nîmes (essai européen 2023-506647-42-00), porte sur la faisabilité d’une étude dans le trouble de l’usage d’alcool avec symptômes dépressifs. Ce n’est pas une autorisation de traiter la dépression en ville. Un essai parisien, PSILOTRAZ (NCT07210112), est indiqué comme en recrutement au GHU Paris psychiatrie et neurosciences, avec un démarrage le 30 juin 2026, environ 112 adultes prévus et une fin estimée en 2030. Il teste une question de mécanisme, psilocybine avec ou sans trazodone, chez des dépressions résistantes. Il n’a pas de résultat. Y participer, si un médecin investigateur le propose et si les critères sont remplis, n’a rien à voir avec commander un produit.
Une offre commerciale se reconnaît à l’inverse :
- elle vend une séance, un champignon ou une « microdose » sans essai enregistré ni autorisation ANSM
- elle promet une dépression résistante « traitée » ou une alternative aux antidépresseurs
- elle demande d’arrêter un médicament pour être admis
- elle se réclame d’un pays où un usage limité existe, comme le cadre suisse, qui ne s’importe pas en France
L’Assurance Maladie, page mise à jour le 4 mai 2026, est claire sur le médicament déjà prescrit : l’arrêt, s’il est justifié, se fait progressivement sur plusieurs semaines, après 6 à 12 mois de rémission, parce qu’un arrêt précoce favorise les récidives. Dans les formes graves, le traitement se prolonge parfois des années. Les essais qui sevrent les participants le font avant une administration surveillée, avec un médecin, pas comme mode d’emploi grand public.
Le verdict que je retiens est étroit. Il existe un signal à court terme, reproductible dans certains essais et absent sur le critère principal d’un autre, toujours chez des adultes triés, toujours avec une séance que l’aveugle peine à cacher, et sans supériorité établie sur un antidépresseur conduit comme en pratique. La phase 3 annoncée par l’industriel reste à lire dans une revue, et elle ne change pas le droit français. Si la dépression te concerne, le parcours décrit par l’Assurance Maladie passe par le médecin, la psychothérapie et, selon la sévérité, un antidépresseur. Pas par une séance improvisée.
